Возможности лучевой диагностики «многоликого» синдрома Кабуки

Введение и методы

В 1981 году японские ученые Niikawa N. и Kuroki Y. впервые, независимо друг от друга, описали главные клинические признаки, составляющие синдром Кабуки [1-4]. С тех пор в различных странах мира было описано свыше 500 случаев данного синдрома [1-5]. Пациенты с этим синдромом по фенотипическим признакам напоминают актеров театра Кабуки (традиционное японское драматическое театральное искусство с 400-летней историей). Из-за внешнего сходства пациентов (в основном детского возраста) с актерами японского театра Кабуки синдром первоначально был назван «Kabuki make-up syndrome» (со временем часть термина «make-up» была сокращена). В литературе синдром также встречается под авторским названием - синдром Niikawa-Kuroki [3-6].

В целом, синдром является очень редким и встречается с частотой 1 на 32 000 новорожденных в Японии и в Австралии [1-5]. В 1995 году группой исследователей из Республики Беларусь (совместно с учеными из Омска, Воронежа и Красноярска) были описаны 10 пациентов с синдромом Кабуки [3]. По данным Межрегиональной Ассоциации инвалидов «Синдром Кабуки» в ее рядах на сегодняшний день зарегистрированы 66 пациентов из России и ряда стран СНГ (Республика Беларусь, Республика Казахстан) с подтверждённым диагнозом. Это пациенты разных возрастов: дети и молодые люди до 25 лет. Возможно, статистика синдрома Кабуки не полная, так как часть случаев в России и странах СНГ не диагностируется.

Этиология синдрома Кабуки (до 30% случаев) до настоящего времени остается неизвестной. Большинство случаев выявляются спорадически [3-7]. Определено два гена (KMT2D и KDM6A), ответственных за развитие синдрома Кабуки. Ряд исследований подтвердили Х-сцепленный или аутосомно-доминантный тип наследования [1,2,5]. Несмотря на тип наследования, большинство мутаций, отвечающих за развитие СК, возникают de novo [5,8]. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола. Среди причин СК не было отмечено высокой степени родства среди родителей пациентов (близкородственные браки), корреляции с порядком рождения ребенка в семье; до настоящего времени достоверно не определены пренатальные вредные факторы [8]. До настоящего времени диагноз СК устанавливается длительно, на основании сочетания клинических критериев [4,7,9].

Существует 5 кардинальных признаков заболевания, среди которых: своеобразное лицо (длинные глазные щели с выворотом латеральной трети нижнего века, высоко изогнутые и широкие брови; короткая колумелла с вдавленным кончиком носа; большие, выпуклые и/или чашевидные уши), скелетные аномалии (чаще множественные, комбинированные - позвоночника, черепа, зубочелюстные; нередко осложненные дисплазией соединительной ткани), изменения дерматоглифики, интеллектуальный дефицит в разной степени выраженный (до 93% случаев) и постнатальная задержка роста [7,10-15]. Данные признаки составляют ядро клинического спектра при синдроме Кабуки, но также наблюдается множество других аномалий, наиболее частые из которых - врожденные пороки сердца, мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта [2,5,7,16].

В соматическом статусе больных с СК часто выявляются патологические изменения. Прежде всего, это иммунодефицит, выраженный в разной степени [6,7,17,18]. Из-за иммунодефицита пациенты с СК склонны к частым инфекционным заболеваниям (особенно часто встречаются инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии); рецидивирующие средние отиты становятся большой проблемой [7,9,19,20]. Возможно развитие идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, гипербилирубинемии [5,7]. Встречаются при синдроме Кабуки и нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрения (миопия, астигматизм, частичная атрофия зрительного нерва) и снижение или потеря слуха [7,19-21]. Психоневрологические и эндокринные патологии при СК могут составлять большую клиническую проблему [22-25].

Несомненно, разнообразие множественных клинических проявлений «ядра» и дополнительных составляющих синдрома Кабуки требуют лучевого мониторинга и набора кейсов для формирования междисциплинарного консенсуса на разных этапах обследования и лечения такого «многоликого» орфанного синдрома.

Цель: представить собственный опыт использования различных методов лучевой диагностики для включения в диагностический алгоритм сопровождения синдрома Кабуки и оценки его различных проявлений, на разных этапах лечения.

Материал и методы. В исследовании представлено многолетнее наблюдение за ребенком П., 2010 года рождения от первой (планируемой) беременности у молодой здоровой матери (на фоне гестоза: токсикоз первого триместра беременности, ОРЗ во 2 триместре, анемии I степени в 3 триместре, многоводие в 3 триместре). Масса ребенка при рождении составляла 2570 г.; длина - 48,0 см; окружность груди - 31,0 см. Оценка по Апгар 6/7 баллов. Ведущим синдромом после рождения выставлен - угнетение ЦНС. В первый год жизни ребенок неоднократно находился на лечении в соматическом отделении стационара с диагнозом: Перинатальное постгипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Аномалия развития мочевыводящих путей (подковообразная почка) и сердечно-сосудистой системы (аномалия развития дуги аорты). Нефропатия смешанного генеза. Полицитемический синдром (максимально гемоглобин 270 г/л). Гипербилирубинемия (максимально до 285 мкмоль/л). Стеноз носослезного канала OD.

В последующие годы из перенесенных заболеваний: ОРВИ, трахеоларингит, тимпано-отиты, мастоидиты - с обострением 3-4 раза в год. За весь период жизни пациент перенес 4 пневмонии, ветряную оспу, паротит, конъюнктивит.

С середины 2013 года (с 2 лет) - на фоне частых инфекционных процессов различной локализации, возникали клинические подозрения на гемобластозы, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию.

В течение первых десяти лет жизни пациента, после последовательного комплексного лучевого мониторинга, включающего Эхо-КГ и МСКТ-коронарографию, МСКТ (с болюсным контрастированием) и УЗД органов живота и малого таза, в соответствие с лечением и динамикой роста ребенка, ряд предполагаемых патологических состояний и аномалий развития были исключены из общего диагноза как функционально незначимые или неподтвержденные.

По данным генетической экспертизы в 2019 году у ребенка была выявлена мутация в гене KMT2D, установлен основной диагноз: синдром Кабуки.

В ноябре 2019 года проходил хирургическое лечение с диагнозом: хронический правосторонний мезотимпанит, выполнена тимпанопластика справа. В феврале 2022 года было проведено оперативное лечение по поводу привычного вывиха правого надколенника, с последующей через месяц артроскопией правого коленного сустава (с медиальным швом и латеральным релизом Retinaculum). Планируется проведение планового оперативного лечения - стабилизирующей операции на разгибательном аппарате коленного сустава, с последующей реабилитацией в специализированном медицинском федеральном Центре.

С периодичностью три-четыре раза в год, в течение жизни, ребенку проводилось стационарное лечение, с чередованием пребывания в больницах г. Омска и федеральных НИИ г. Москвы и г. Санкт-Петербурга. Схема лечения включала полное клиническое обследование, с комплексным лучевым мониторингом по этапным показаниям.

Результаты

Референсный (этапный) лучевой мониторинг в 2024-2025 годах включал: МРТ головного мозга, МСКТ лицевого черепа, височных костей, шейного отдела позвоночника, УЗИ и МСКТ коленных суставов, МСКТ органов грудной клетки.

В этапном мониторинге все МСКТ-исследования нами проводились на аппарате Optima CT-660 (фирмы GE, США). Из технических показателей: коллимация детектора - 32×1,5 мм; время вращения трубки - 0,5 мм; сила тока трубки 100 мА, напряжение - 80 кВ. Собранные изображения были реконструированы с толщиной 1,5 мм и шагом 0,65 мм. МРТ головного мозга проводилась в аппарате Signa Explorer (GE, США) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т.

При МСКТ височных костей определялось следующее: состояние после тимпанопластики справа. Антрум несущественно уменьшен в размерах, его объем значительно заполнен содержимым слизистой плотности. Строение сосцевидного отростка по склеротическому типу, ряд ячеек заполнены содержимым слизистого характера. Убедительных структурных изменений в цепи слуховых косточек не определяется. Изменений со стороны структур внутреннего уха и внутреннего слухового прохода не определяется. Левая височная кость: строение сосцевидного отростка ближе к склеротическому типу, единичные ячейки пирамидок полностью заполнены содержимым слизистого характера. Барабанная перепонка отчетливо дифференцируется не на всем протяжении. Слуховые косточки определяются с неизмененной структурой цепи, гипотрофичны. Внутренний слуховой проход несколько уменьшен в размере. Структуры внутреннего уха умеренно гипотрофичны (рис. 1).

Дополнительно определялась антепозиция суставной головки в правом ВНЧС (рис. 2а), при центральном положении суставной головки в левом ВНЧС (рис. 2б); был выявлен подвывих в С1-С2 на фоне правостороннего сколиотического искривления шейного отдела позвоночника 1 ст. (угол искривления - до 6-7 градусов, с максимумом отклонения дуги на уровне С2-3) (рис. 3).

При МСКТ органов грудной полости: был выявлен обызвествленный очаг (вероятно очаг Гона) на границе верхней и нижней доли (S6) в левом легком. Единичные мелкие кальцинаты диаметром до 2-3 мм определялись в области корней легких. Инфильтративных изменений паренхимы легких не было выявлено. В плевральных полостях и полости перикарда свободной жидкости не выявлено (рис. 4). Дополнительно отмечалась задержка оссификации апофизов грудных позвонков.

При МРТ головного мозга: срединные структуры не смещены; субэпендимарно, с преобладанием на уровне переднего рога правого бокового желудочка определяются последовательно расположенные очаги, с характеристиками MP-сигнала, соответствующими серому веществу - как признаки субэпендимарной гетеротопии серого вещества в области переднего рога правого бокового желудочка (рис. 5). В других отделах вещества головного мозга убедительных данных за очаги измененного MP-сигнала, зон патологического накопления контрастного препарата не выявлено. Мозолистое тело без особенностей. Желудочки мозга нормальных размеров. Субарахноидальные пространства больших полушарий не расширены. Краниовертебральный переход без особенностей. Нижний край миндалин мозжечка расположен над БЗО.

Задачами лучевой диагностики (рентгенография в стандартных двух проекциях, МСКТ, УЗИ) при исследовании коленных суставов были: оценка состояния надколенника (риск рецидива) и других послеоперационный изменений в правом коленном суставе, а также анализ состояния и планирование хирургического лечения привычного вывиха в левом коленном суставе (рис. 6-9).

При рентгенографии правого коленного сустава (в прямой и боковой проекциях) определялась протяженная зона остеосклероза как послеоперационное состояние, без признаков воспалительных изменения, без реакции периоста (рис. 6).

При УЗД коленных суставов: избыточной жидкости не выявлено, синовиальная оболочка не утолщена, контур суставных поверхностей ровный, суставная щель не сужена, хрящ с ровным контуром (толщиной до 4,2 мм), коллатеральные связки и мениски - не изменены. В правом коленном суставе - определяется киста Бейкера с размерами 41×7 мм (рис. 7).

При МСКТ коленных суставов: в правом суставе - состояние после артроскопии (документально подтверждено, март 2022 г.), открытого вправления надколенника и ротационной надмыщелковой остеотомии правой бедренной кости (ноябрь 2023 г.); надколенник в положении латерального вывиха, с высоким стоянием (patella alta) - индекс Caton-Deschamps 1,73 (рис. 8).

В левом коленном суставе: надколенник в положении латерального вывиха, с высоким стоянием (patella alta) - индекс Caton-Deschamps 2,1. В проксимальной метафизарной области левой большеберцовой кости, с внутренней стороны, определяется краевой кортикальный дефект, протяженностью до 20 мм и толщиной до 8 мм, - фиброзный метафизарный дефект (неоссифицирующая фиброма) как проявление фиброзной дисплазии (рис. 9).

Обсуждение

Синдром Кабуки является редким (в Омской области два пациента с установленным СК) непрогрессирующим генетическим заболеванием, которое характеризуется разнообразным сочетанием фенотипических признаков.

В описываемом нами клиническом случае, с рождения ребенка до пятилетнего возраста неоднократно использовались методы нейровизуализации (нейросонография, МРТ), что позволило не только оценить степень угнетения ЦНС (выраженность проявлений пренатальных постишемических изменений), но и выявить аномалии развития в головном мозге (перивентрикулярная субэпендимальная гетеротопия серого вещества головного мозга). Выявленные при ЭХО-КГ, МСКТ-коронарографии, МСКТ органов живота (с болюсным контрастированием) пороки развития сердечно-сосудистой системы, мочевыводящих органов, не только были оценены самостоятельно, но и в рамках основного заболевания; избежали развития осложнений и с возрастом ребенка были выведены на уровень нефункциональных. С 2-летнего возраста, в силу выраженного синдрома иммунодефицита (пневмонии, средние отиты, тимпаниты, мастоидиты) и развившегося аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (шейная, внутригрудная, внутрибрюшная лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия), ребенку многократно (в том числе на разных этапах хирургического лечения двухстороннего мезотимпанита) проводились МСКТ соответствующих локализаций, по показаниям - с болюсным контрастным усилением, реже - УЗИ органов живота и малого таза. Традиционные рентгенографические исследования (в 2 проекциях) и МСКТ коленных суставов неоднократно проводились для выявления степени привычного вывиха надколенника, с оценкой перспектив хирургического лечения и на послеоперационном этапе, с установленными проявлениями дисплазии соединительной ткани.

После достоверного установления синдрома Кабуки (на 9 году жизни ребенка) основным лучевым методом диагностики, позволявшим информативно контролировать основные и дополнительные патологические состояния внутри синдрома, в том числе планировать объем и вид оперативных вмешательств, с оценкой их в послеоперационный период, была МСКТ.

Выбор МРТ для исследования головного мозга предпочтителен в связи с уже выявленной патологией, но с учетом особенностей ребенка с СК - потенциально возможно развитие координаторных нарушений (в том числе тремора дистальных отделов верхних конечностей), моторной неловкости, сложности с речевой и слуховой коммуникацией, а также других состояний, в связи с чем каждый раз при МРТ потребуется наркоз, что не добавляет оптимизма для планирования только такой диагностической тактики.

Выбор в пользу МСКТ при исследовании структур костного суставного аппарата, в том числе костей нижних конечностей, лицевого черепа, височных костей и ВНЧС (для анализа гнатических нарушений) - в динамике, для оценки дегенеративно-дистрофических изменений, деформаций структур скелета, также будет тактически более обоснованным, с учетом данных анамнеза и клинических проявлений синдрома Кабуки, а также в силу доступности, стандарта методологии и быстроты проведения.

Однако следует помнить о суммарной лучевой нагрузке при выборе МСКТ для пациентов с СК. Нами вопросы лучевой нагрузки при МСКТ решались в сторону снижения эффективной дозы до допустимого низкого порога, без снижения качества полученных изображений, в том числе для построения моделей объемного рендеринга - если это необходимо; использовался разработанный авторский алгоритм при проведении других МСКТ-исследований [26].

Представленный нами клинический случай иллюстрирует проблему сложности в организации лучевой диагностики спектра проявлений до и после установления диагноза синдрома Кабуки (ребенку на сегодняшний день 14 лет, диагноз СК был установлен в 9 лет). Пациенты с СК (еще неустановленным достоверно) с рождения привлекают к себе внимание сразу нескольких врачей разных специальностей: как неонатологов, педиатров, так и других специалистов (неврологов, кардиологов, ортопедов, эндокринологов, психиатров), что предполагает множественные запросы на проведение различных лучевых методов диагностики, иногда назначаемых неоправданно, нередко дублируя друг друга.

К сожалению, несмотря на очевидный успех лучевого мониторинга для планирования и оценки лечения основных и дополнительных синдромальных проявлений, использования самых новых лучевых (КТ, УЗД, МРТ) технологий, следует отметить нарушение преемственности лучевого мониторинга на разных этапах жизни больного в виде отсутствия возможности объективно отследить динамику исследований (после этапного лечения в Федеральных НИИ врачам региональных больниц предоставляются краткие выжимки из протоколов различных лучевых исследований в выписках из историй болезни, без полноценно записанных в электронном формате лучевых диагностических исследований). Данная проблема также требует дальнейшего обсуждения и решения.

Заключение

Синдром Кабуки - редкая комбинированная аномалия развития, имеющая нестандартный набор из большого спектра клинических проявлений и постоянную необходимость менять ориентиры для пополнения мирового научно-клинического опыта, от случая к случаю. К пациентам с синдромом Кабуки должен быть строго индивидуальный многоаспектный подход, с акцентом на раннее выявление с помощью лучевой диагностики и последовательную преемственность данных лучевых исследований в полном объеме между разными лечебными учреждениями (в рамках государственных мультицентровых научно-исследовательских программ и регионального здравоохранения), для определения алгоритма решительных действий относительно тактики лечения и профилактики осложнений, для максимально качественной организации жизни пациента.